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美國科學家從《白介素2煥發青春》想到氫氣醫學面臨的困境
來源:氫分子產業網 發表時間:2017-8-31 19:50:23 閱讀:4560

大多數人都知道,氫氣醫學推廣的關鍵是臨床研究證據,這似乎不是太難的問題。但是盡管我們已經也呼吁了多年,為什么一直沒有取得很大進展,至今仍然是短板一塊。今天看到《自然》對白介素2治療自身免疫疾病藥物的介紹,聯想到氫氣醫學。

任何一種新的思路,都會遇到白介素2類似的遭遇。氫氣雖然沒有如白介素2那樣的副作用,但是遇到另外一種尷尬,就是缺乏商業利潤保證的驅動力。藥物公司對某種新藥研究的原始動力絕對不是臨床治療效果,而是背后巨大的商業利潤,如果沒有了利潤的驅動,即使這種藥物能有效治療疾病,也不會受到他們的青睞。氫氣雖然安全,氫氣雖然能治療疾病,甚至都有了許多臨床研究證據,但是仍然不會,將來可能也不會受到大型醫藥公司的積極投入,因為投入研究只是給天下蒼生提供了一種簡單可行的疾病預防治療方法,但不能給投入者帶來滾滾財源。所以有人說,氫氣如果能治療疾病,直接做臨床研究不就可以了,現在的研究能力,證明這個非常容易。但是我們不要忘記,誰來投入巨資開展這樣的臨床研究。

Treg細胞是1995年被發現的,這是免疫反應調節的關鍵成員,是免疫剎車細胞。免疫炎癥反應對機體防御外來入侵十分重要,但是過度炎癥反應則會傷害自身,因此免疫系統還有一套免疫剎車系統,其中Treg細胞就是這種系統中的關鍵細胞成員。如果免疫反應沒有得到有效控制,可以導致炎癥相關疾病,甚至發生自身免疫性疾病,在研究這個Treg細胞過程中,很快有人發現用于腫瘤治療的白細胞介素2在小劑量情況下可以激活這種細胞。后來也有人提出用白細胞介素2激活Treg細胞治療自身免疫性疾病。但是由于臨床上用這種藥物治療癌癥時容易發生非常嚴重的副作用,導致很多學者對白介素2敬而遠之,直到20多年后的今天,通過小心翼翼的小規模臨床試驗,才逐漸克服了恐懼,扭轉了態度,重新燃起對這個藥物的極大熱情。

調節 T 細胞(Treg 細胞),是一類調控機體免疫功能的細胞群,能維持免疫系統對自身成分的耐受,使機體保持免疫穩態。這類細胞以表達Foxp3CD25CD4 為細胞表型特征。最近藥物研究對Treg 細胞的興趣突然大增加,紛紛投入巨量經費競爭相關藥物研發。《自然》最近撰文介紹這個領域的情況。

2017724日,印第安納州禮來制藥公司宣布將出資4億美元支持開發一種藥物進入臨床試驗,這種藥物具有刺激Treg細胞的效應。1月賽爾基因公司也宣布用3億美元收購一家研發同樣藥物的公司。也有另外一些小型公司和大型公司對類似策略的藥物感興趣,解決自身免疫性疾病涉及多種重要疾病,如多發性硬化、一型糖尿病、紅斑狼瘡和類風濕關節炎等。皮埃爾與瑪麗•居里大學免疫學家David Klatzmann是研究Treg細胞,也是巴黎ILTOO公司的顧問,他說,這個領域正處于瘋狂狀態,競爭已經非常激烈,將會是令人激動的。

T細胞是免疫系統的重要成員,尤其是對體外入侵者的戰斗中發揮關鍵作用。T細胞本身也分為多種類型,每種類型擁有不同的技能。Treg細胞的關鍵作用是抑制免疫反應,這對于避免發生自身免疫非常重要。自身免疫疾病患者經常存在Treg細胞活性降低,科學界猜測如果能激活這種細胞將可以治療自身免疫疾病。為提高Treg細胞活性,許多研究人員把希望放在一種經典細胞因子,這種細胞因子就是大名鼎鼎的白血病介素2 IL-2),這里想起著名曹雪濤院士碩士期間寫的《白細胞介素2基礎與臨床》。大量研究發現,高劑量介素2可以刺激攻擊入侵者的效應T細胞。1992年,美國FDA曾經批準將白介素2用于癌癥治療,就是基于該分子能促進抗腫瘤免疫反應。但是在低劑量情況下,一般這種劑量是高劑量的1/10以下,白介素2對效應T細胞作用很弱,但可以激活Treg細胞。

這是1990年代就發現的現象,但是一些研究人員堅決拒絕用白介素2治療自身免疫疾病的想法,即使這種劑量非常低。高劑量治療腫瘤時白介素2的毒性非常大,甚至會致命。澳大利亞國家大學免疫學家Di Yu說,開始時許多學者害怕使用白介素2,他們對白介素2有痛苦記憶。這種擔心逐漸被一些效果不錯的小型臨床試驗消除。最早在2011年,兩個臨床試驗證據表明這種思路是可行的。其中一個是對移植物抗宿主病,這種疾病可以發生在骨髓移植患者,移植骨髓生成的免疫細胞對宿主發生攻擊。另外一個試驗是丙肝病毒感染導致的自身免疫紊亂。研究人員也進行了一型糖尿病和紅斑狼瘡的臨床試驗。試驗結果表明,相對過去治療腫瘤的高劑量有明顯毒性,低劑量對患者的安全性非常高。盡管如此,仍然有人擔心白介素2的特異性,這種細胞因子對效應T細胞有刺激作用,自身免疫疾病患者這種細胞活性相對比較強,低劑量也有激活的可能。加州大學舊金山分校免疫學家Jeffrey Bluestone認為,這個領域已經很成功,但仍然充滿挑戰。因為你無法清楚知道,你只激活了Treg細胞,絕不影響其它效應。

許多藥物公司的興趣是對白介素2進行改造,使其作用更有特異性。利來公司4億投入給Nektar Therapeutics,就是因為他們對白介素2進行了化學修飾,這可以降低和效應T細胞的結合。賽爾基因收購的Delinia是通過對白介素2進行突變實現同樣的目標。

也有學者探索不同的策略,例如從患者血液中采集Treg細胞,體外進行擴增激活,然后回輸給患者。也有對Treg細胞進行工程化改造,以提高這種細胞識別目標分子并關閉自身免疫反應的能力。基礎研究科學家則對Treg細胞開展更深入研究,如孟菲斯圣裘德兒童研究醫院免疫學家Hongbo Chi研究Treg細胞和其它T細胞的不同代謝特點。紐約紀念斯隆凱特林癌癥中心免疫學家Alexander Rudensky最近剛發現了Treg細胞存在新的亞型。新藥研究的主要動力是商業利潤驅動,這也給基礎研究提供了機遇。

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